新聞動(dòng)態(tài)
酰胺鍵的構(gòu)建廣泛存在于藥物活性分子、天然產(chǎn)物和生物大分子的合成中。隨著醫(yī)藥市場(chǎng)的持續(xù)火熱，分子結(jié)構(gòu)日益復(fù)雜多樣，因此，開發(fā)兼具高效與高選擇性的合成策略在有機(jī)合成中至關(guān)重要。
然而，在實(shí)際操作中，當(dāng)分子內(nèi)同時(shí)存在多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)時(shí)，如分子內(nèi)既存在高反應(yīng)活性的伯胺/醇等，又有低活性的受阻胺/苯胺，如何讓后者被精準(zhǔn)?；?，而前者“按兵不動(dòng)”，通常需要繁瑣的保護(hù)與脫保護(hù)步驟，這不僅效率低下，而且原子經(jīng)濟(jì)性差。
近期，默克公司的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的通用合成策略，在無保護(hù)基的情況下，利用TCFH-Oxyma組合進(jìn)行低活性胺的選擇性?；Ｒ环矫?，TCFH-Oxyma組合可以實(shí)現(xiàn)選擇性的N-?；?，即醇存在下可以實(shí)現(xiàn)低活性胺高選擇性酰化。另一方面，采用瞬態(tài)亞胺保護(hù)策略，通過引入缺電子芳醛與活潑伯胺原位形成亞胺，再通過TCFH-Oxyma組合進(jìn)行低活性胺的酰化。這兩套方案系統(tǒng)解決了低活性胺選擇性偶聯(lián)難題。
研究發(fā)現(xiàn)，TCFH與不同親核添加劑（如NMI, DMAP, Oxyma）組合時(shí)，其N-選擇性與O-選擇性截然不同（見圖1）。其中，TCFH與催化量Oxyma的組合在胺與醇的競爭中表現(xiàn)出卓越的N-選擇性，能夠高效、高選擇性地實(shí)現(xiàn)低活性胺與羧酸在醇存在下的酰胺偶聯(lián)。如，對(duì)于缺電子的苯胺，產(chǎn)物比例高達(dá)13:1；對(duì)于位阻大的α-甲基脯氨酸衍生物，選擇性更是超過50:1，幾乎專一性地生成了目標(biāo)酰胺。
圖1 不同縮合試劑及組合的選擇性
這種獨(dú)特的化學(xué)選擇性源于特定的反應(yīng)機(jī)理：Oxyma作為親核催化劑，與TCFH活化的羧酸形成高活性的?；?Oxyma中間體，該中間體對(duì)胺具有極高的選擇性。
團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以1-丙醇作為競爭性親核試劑，探索了低活性胺的底物范圍（圖2）。結(jié)果表明，苯胺系列化合物選擇性隨苯胺富電子程度增加而升高，多種2,6-取代的空間位阻苯胺均能良好反應(yīng)。 此外，空間位阻伯胺、仲胺（包括帶有仲胺的氨基酸）以及受阻的α-叔胺也展現(xiàn)出優(yōu)異的化學(xué)選擇性。
圖2 TCFH-Oxyma高效介導(dǎo)N-選擇性偶聯(lián)反應(yīng)
當(dāng)原料中同時(shí)存在活潑和低活性氨基時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)采用了瞬態(tài)亞胺保護(hù)策略（圖3）：向反應(yīng)體系中加入一種缺電子芳醛（如2-溴-4-氯苯甲醛）。由于伯胺的親核性更強(qiáng)，會(huì)優(yōu)先與醛快速結(jié)合形成亞胺，從而被暫時(shí)屏蔽，無法參與后續(xù)偶聯(lián)。與此同時(shí)，低活性氨基則能順利與羧酸偶聯(lián)。反應(yīng)結(jié)束后，只需簡單的酸性后處理，亞胺即可水解，重新釋放出伯胺。
該策略適用范圍廣泛，無論是電子性質(zhì)各異的苯胺（從富電子到缺電子），還是空間位阻大的α-叔胺、氨基酸衍生的仲胺，都能在競爭性親核試劑存在下，以優(yōu)異的產(chǎn)率和選擇性得到目標(biāo)酰胺，且手性中心保持完好。
圖3 瞬時(shí)亞胺保護(hù)策略適用范圍
該方法可直接應(yīng)用于復(fù)雜藥物分子和生物活性分子的后期修飾。如，在治療多發(fā)性硬化癥的藥物芬戈莫德的衍生物上，在無保護(hù)基的情況下，該方法成功實(shí)現(xiàn)了單一酰胺化，選擇性高達(dá)23:1，避免了多步保護(hù)操作的麻煩。對(duì)于含有多個(gè)胺基的肽段（如二肽Pro-Lys），該方法也能精準(zhǔn)地只與反應(yīng)性較低的脯氨酸殘基偶聯(lián)，選擇性極佳。
圖4 復(fù)雜底物選擇性酰胺偶聯(lián)
上述工作開發(fā)了一種通用策略，系統(tǒng)解決了酰胺偶聯(lián)中在無保護(hù)基的情況下兩種選擇性難題。其一，TCFH-Oxyma組合能夠高選擇性的介導(dǎo)氨基發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，而羥基不受影響；其二，亞胺瞬態(tài)保護(hù)策略通過可逆的亞胺形成，實(shí)現(xiàn)單一低活性胺的精準(zhǔn)偶聯(lián)。該合成策略避免了額外的保護(hù)-脫保護(hù)步驟，簡化了合成路線。
此外，所用試劑（TCFH-Oxyma）成本低，安全性高、對(duì)復(fù)雜分子兼容性好，且能保持手性中心完整性，在藥物研發(fā)和復(fù)雜分子合成中具有重要的實(shí)用價(jià)值。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供特色原料的國家高新技術(shù)企業(yè)。產(chǎn)品主要應(yīng)用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領(lǐng)域，產(chǎn)品范圍涵蓋特色酰胺鍵構(gòu)成用縮合劑、保護(hù)劑、鏈接劑、抗體偶聯(lián)藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、分子砌塊、脂質(zhì)體、磷試劑等種類。目前已累計(jì)研發(fā)生產(chǎn)各類產(chǎn)品達(dá)1500多種。
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參考文獻(xiàn)：
[1] General chemoselective hindered amide coupling enabled by TCFH-catalytic Oxyma and transient imine protection. DOI：10.1039/d4cc05313c.
