新聞動(dòng)態(tài)
在有機(jī)合成中，羧酸的活化是構(gòu)建復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的通用且核心步驟之一，通過對羧基進(jìn)行活化（如酰鹵、活化酯等），可實(shí)現(xiàn)酯、酰胺等關(guān)鍵化學(xué)鍵的構(gòu)建。
3,4,5,6-四氟鄰苯二腈（簡稱TFPN，結(jié)構(gòu)式見下圖1）是一種近年來被重新發(fā)掘并賦予新功能的有機(jī)氟化物。其合成最早可追溯至20世紀(jì)60年代，由英國帝國熔煉公司的L. J. Belf及其同事在研究多氟芳烴鹵素交換反應(yīng)時(shí)首次報(bào)道[1]；彼時(shí)TFPN僅被視為含氟芳香腈類中間體，用于制備酞菁染料或高分子功能材料前驅(qū)體。
2021年，孫浩然團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TFPN是從羧酸制備酰氟的有效試劑[2]。受此啟發(fā)，楊進(jìn)華/趙軍鋒團(tuán)隊(duì)將TFPN開發(fā)為一種新型的雙功能縮合試劑；在堿性條件下經(jīng)“一鍋兩步”反應(yīng)原位生成酰氟中間體[3]。該中間體兼具反應(yīng)性和穩(wěn)定性：相較于酰氯，其結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、官能團(tuán)兼容性更廣，可有效抑制副反應(yīng)；相較于酸酐，親核反應(yīng)活性更強(qiáng)，能在溫和條件下與醇、胺高效完成?；D(zhuǎn)化。同時(shí)，酰氟在堿性環(huán)境下穩(wěn)定性優(yōu)異，當(dāng)?shù)孜锖笑?H時(shí)不易發(fā)生烯醇化，可顯著抑制縮合過程中羧酸α位手性中心的消旋副反應(yīng)。
圖1 TFPN結(jié)構(gòu)式
楊進(jìn)華/趙軍鋒團(tuán)隊(duì)探索了TFPN在酰胺/多肽合成以及酯/硫酯/大環(huán)內(nèi)酯合成中的應(yīng)用，與傳統(tǒng)方法相比，TFPN具有以下優(yōu)勢[3-4]：
1. 安全穩(wěn)定：儲(chǔ)存和使用穩(wěn)定性高，毒性低；
2. 高效溫和：反應(yīng)條件溫和，短時(shí)間內(nèi)即可高效完成；
3. 操作和成本效益：價(jià)廉易得，反應(yīng)無需嚴(yán)格的無水無氧環(huán)境，操作簡便；
4. 適用性廣：不僅適用于常規(guī)酰胺、酯的合成，在多肽、大環(huán)內(nèi)酯等復(fù)雜體系中也表現(xiàn)優(yōu)異；
5. 立體選擇性好：能有效避免酯鍵和酰胺鍵形成過程中的消旋問題，保證光學(xué)產(chǎn)物純度。
TFPN介導(dǎo)的縮合反應(yīng)，需要極性溶劑如DMSO作為反應(yīng)介質(zhì)，有機(jī)堿DIPEA參與下實(shí)現(xiàn)高效轉(zhuǎn)化。
1. 高效合成酯、硫酯和大環(huán)內(nèi)酯[4]
TFPN介導(dǎo)的酯化反應(yīng)具有廣泛的底物范圍，適用于各種脂肪族和芳香族羧酸，且兼容帶有多種官能團(tuán)的復(fù)雜底物，醇、酚、硫醇等親核試劑亦可以順利參與反應(yīng)。另外，酯化反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，收率普遍高于80%（圖2）。
圖2 TFPN介導(dǎo)的酯化反應(yīng)
大環(huán)內(nèi)酯的合成長期受限于環(huán)張力和分子間聚合副反應(yīng)，而TFPN在此類反應(yīng)中表現(xiàn)出色（圖3），通過原位生成酰氟中間體，極大的提高了分子內(nèi)關(guān)環(huán)效率，抑制分子間的副反應(yīng)。
圖3 TFPN介導(dǎo)的大環(huán)內(nèi)酯合成
2. 無消旋的酰胺鍵構(gòu)建[3]
酰胺鍵的構(gòu)建，尤其是多肽合成中手性中心的保持，一直是有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)難點(diǎn)。TFPN憑借穩(wěn)定的酰氟中間體和快速的縮合反應(yīng)，可在1小時(shí)內(nèi)以超80%的收率實(shí)現(xiàn)常規(guī)酰胺以及大位阻、易消旋的氨基酸的肽鍵構(gòu)建，且?guī)缀鯚o消旋發(fā)生（圖4）。
圖4 TFPN介導(dǎo)的酰胺合成
研究指出，TFPN在固相合成中具有很大的應(yīng)用前景，能以超80%收率高效合成五肽及以上長鏈多肽（圖5）。這一發(fā)現(xiàn)為肽類藥物和功能肽類材料的研發(fā)與合成提供了強(qiáng)有力的工具。
圖5 TFPN用于固相合成
3. 復(fù)雜分子和前沿化學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力
TFPN介導(dǎo)的縮合反應(yīng)具有廣泛的官能團(tuán)耐受性和溫和的反應(yīng)條件，使其在生物活性分子的后期功能化、生物偶聯(lián)以及功能性聚合物的合成等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。
TFPN介導(dǎo)的縮合反應(yīng)機(jī)理如下：首先，羧酸在堿作用下形成羧酸負(fù)離子，與TFPN反應(yīng)形成活性芳基酯中間體，隨后體系中的氟離子進(jìn)攻活性酯中間體，生成酰氟中間體，最后親核試劑（醇、胺）進(jìn)攻酰氟，順利生成目標(biāo)酯類和酰胺產(chǎn)物（圖6）。該過程實(shí)現(xiàn)了從“過度活化”到“適度活化”的轉(zhuǎn)換，兼顧效率與選擇性。
圖6 TFPN作用機(jī)制
綜上所述，TFPN介導(dǎo)的縮合反應(yīng)，通過原位生成酰氟中間體，高效推動(dòng)了酯、酰胺，以及具有挑戰(zhàn)性的大環(huán)內(nèi)酯、復(fù)雜多肽的合成，并在固相合成中展現(xiàn)出突出價(jià)值。不僅如此，該合成策略在藥物分子衍生化、功能聚合物合成等領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景。隨著相關(guān)研究的深入，TFPN未來會(huì)在有機(jī)合成領(lǐng)域扮演越來越重要的角色。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Belf, L. J., Buxton, M. W.,Fuller, G., 612. Reactions of polyfluoroaryl bromides with cuprous salts in dimethylformamide. J. Chem. Soc., 1965, 3372. DOI: 10.1039/JR9650003372
[2] Mao, S.; Kramer, J. H.; Sun, H., Deoxyfluorination of carboxylic acids with KF and highly electron-deficient fluoroarenes. J. Org. Chem., 2021, 86, 6066. DOI: 10.1021/acs.joc.0c02491
[3] Yang, J.; Zhang, D.; Chang, Y.; Zhang, B.; Shen, P.; Han, C.; Zhao, J., TFPN-mediated racemization/epimerization-free amide and peptide bond formation. Org. Chem. Front., 2024, 11, 5422. DOI: 10.1039/d4qo01009d
[4] Zhang, D.; Shen, P.; Zhang, Y.; Zheng, Q.; Zhang, J.; Han, C.; Xu, S.; Yang, J., A TFPN-mediated acyl fluoride platform: efficient synthesis of esters, thioesters, and macrolactones from carboxylic acids with diverse nucleophiles. Org. Chem. Front., 2025, 12, 5414. DOI: 10.1039/d5qo00651a
