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酰胺鍵是多肽藥物、小分子藥物和功能材料中無(wú)處不在的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。此前，我們?yōu)榇蠹医榻B了多篇關(guān)于胺類化合物和羧酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)的相關(guān)研究，為酸胺縮合提供了豐富的合成思路。今天，我們將視角轉(zhuǎn)向一條新的途徑， Batra, S.團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種新的酰胺合成方法，能夠?qū)崿F(xiàn)硝基化合物（或亞硝基化合物）與芳基α-酮羧酸一步直接反應(yīng)制備酰胺。
這項(xiàng)研究亮點(diǎn)在于：它展示了一種在水性介質(zhì)中，無(wú)需過(guò)渡金屬和還原劑參與，直接一步合成酰胺的創(chuàng)新方法，操作簡(jiǎn)便且條件溫和。這項(xiàng)技術(shù)底物適用范圍廣，環(huán)境友好，為酰胺類化合物的綠色合成提供了新選擇。
傳統(tǒng)方法中，用硝基化合物合成酰胺，通常需要先將硝基還原為氨基，然后再與活化后的羧酸或者在縮合試劑作用下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。這個(gè)思路不僅步驟繁瑣，還容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。
Batra, S.團(tuán)隊(duì)則是另辟蹊徑，巧妙的利用自由基機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了硝基化合物（或亞硝基化合物）的直接酰胺化。其核心在于，利用過(guò)硫酸鉀在堿性水溶液中產(chǎn)生硫酸根自由基，奪取芳基α-酮羧酸中的氫原子，脫羧生成關(guān)鍵的苯甲酰自由基，從而實(shí)現(xiàn)酰胺鍵的構(gòu)建。
在Batra, S.團(tuán)隊(duì)的研究下，反應(yīng)條件需在含水體系下進(jìn)行，且引發(fā)劑和堿必須為含鉀鹽，最佳反應(yīng)條件為：以乙腈/水（1:1）為溶劑，碳酸鉀（1.5當(dāng)量）為堿，過(guò)硫酸鉀（3.0當(dāng)量）為引發(fā)劑，硝基化合物（或亞硝基化合物，1.0 當(dāng)量）和芳基α-酮羧酸（2.1 當(dāng)量），在80°C下反應(yīng)得到相應(yīng)酰胺。另外，研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)的順利進(jìn)行高度依賴于鉀鹽的使用。
此方案展現(xiàn)出良好的底物適用性，適用于以下幾類底物。
無(wú)論芳環(huán)上帶有給電子基（如甲基）還是吸電子基（如氰基），反應(yīng)都能順利進(jìn)行，以優(yōu)異的收率得到相應(yīng)的酰胺產(chǎn)物。多種取代的芳基α-酮羧酸同樣能很好的參與反應(yīng)。
但是，異噁唑類底物4號(hào)位必須有吸電子基團(tuán)才能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，對(duì)于無(wú)取代等情況無(wú)法實(shí)現(xiàn)酰胺化。
該團(tuán)隊(duì)也探索了部分1,3-二硝基苯及其衍生物的酰胺化反應(yīng)，以17-52%的收率獲得相應(yīng)的N-（3-硝基苯基）苯甲酰胺產(chǎn)物，該方法為多硝基化合物的直接衍生化提供了一條新的路線。
基于對(duì)機(jī)理的深入理解，研究者成功將這一策略拓展至亞硝基化合物。亞硝基化合物與芳基α-酮羧酸在相同條件下，以中等偏上的收率直接得到一系列結(jié)構(gòu)多樣的酰胺。該轉(zhuǎn)化適用于多種取代的亞硝基芳烴、雜環(huán)亞硝基化合物以及脂肪族亞硝基化合物。
更有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)，在水溶液中，N-苯甲?；交u胺在過(guò)硫酸鉀存在下，無(wú)需堿參與，也能直接轉(zhuǎn)化為酰胺。也就是說(shuō)，只要反應(yīng)底物的結(jié)構(gòu)符合機(jī)理中的某一階段，均可以通過(guò)此方案實(shí)現(xiàn)酰胺的合成。
該團(tuán)隊(duì)提出的反應(yīng)機(jī)理如下：以3-硝基異噁唑類底物為例，首先，在高溫的堿性環(huán)境下，過(guò)硫酸鉀分解生成硫酸根自由基，繼而奪取芳基α-酮羧酸的氫原子并脫羧生成苯甲酰自由基。隨后，該自由基進(jìn)攻硝基芳烴中的硝基，奪取一個(gè)氧原子，生成苯甲酰氧自由基和亞硝基芳烴中間體，苯甲酰氧自由基與另一分子芳基α-酮羧酸反應(yīng)重新生成苯甲酰自由基。緊接著，第二個(gè)苯甲酰自由基與亞硝基芳烴結(jié)合，形成苯甲酰亞硝基自由基中間體。 最后，該自由基與體系內(nèi)產(chǎn)生的羥基自由基結(jié)合，經(jīng)脫氧過(guò)程，最終生成目標(biāo)酰胺產(chǎn)物。
總而言之，這項(xiàng)研究發(fā)展了一種條件溫和、操作簡(jiǎn)便、無(wú)需過(guò)渡金屬和還原劑參與、綠色環(huán)保的直接酰胺化方法。利用自由基轉(zhuǎn)化過(guò)程，成功實(shí)現(xiàn)了3-硝基異噁唑類、1,3-二硝基苯類以及亞硝基化合物到酰胺的高效、綠色轉(zhuǎn)化，為相關(guān)酰胺類化合物的合成提供了具有吸引力的新途徑，也為綠色合成化學(xué)領(lǐng)域提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)踐案例。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Decarboxylative/Oxidative Amidation of Aryl α?Ketocarboxylic Acids with Nitroarenes and Nitroso Compounds in Aqueous Medium.
DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03666
